新型コロナウイルス感染予防ワクチンの恩恵に与ろう

名誉会員　奥田克爾

　本会報に2回にわたって新型コロナウイルス感染症（COVID-19）について拙文を掲載させてもらいました。医療担当者向けの新型コロナウイルス感染予防ワクチン接種が始まっていますが、副反応や次々に出現している変異株にワクチンが有効ですかと先進国わが国でワクチン政策の遅れなど、同窓からの質問が殺到していますので本文の掲載をお願いしました。

「予防に勝る治療法なし」の源泉

　1943年富山の田舎生まれの私は、ポリオウイルスに感染して生死の淵を彷徨いながら大阪大学病院に入院させてもらっていました。満員列車で「背中のお子さん死んでいますよ」と言われたこともあったようです。母の作り話かもしれませんが、診て頂いた教授は「この子は賢くなりますよ」と母親を励まして下さったと聞きました。ポリオウイルス感染後の下肢麻痺などの後遺症で小学校への入学も遅れてしまいました。中学生になっても運動会に参加できなくて、ポリオウイルス感染予防ワクチンが開発されたとのニュースを「壁新聞」に書いていました。
私たちは多くの感染予防ワクチンの恩恵を受けている反面、使い回し注射器でのワクチン接種による肝炎ウイルス感染などがあり、「ワクチン不要論」や「ワクチン接種は犯罪である」などの本さえ発行されています。2017年 M.Wadmanは、The Vaccine Race（2020年11月に洋土社から訳本が発行）の畢生のドキュメンタリーを上梓しています。その本では米国でポリオ生ワクチンに発がんウイルスSV40が混入して多くの子どもにがんを発症するという惨事などが取り上げられていますが、ウイルス感染症と戦い多くの科学者の弛みなき挑戦のもとに開発されたワクチンが大きな恩恵をもたらしている事など10.000を越える文献や記事を取り上げて書かれています。
ワクチンの語源は、18世紀末のエドワード・ジェンナーの牛痘（vacinia）に由来します。江戸時代末期には、空気感染する天然痘の猛威によって人口の約20%が命を奪われたとの記録があります。特に子どもが感染すると75%もの高い死亡率であったとされています。殆どの藩では、天然痘感染が疑われると強制的に人里離れた地に隔離したり、殿様などに感染させないようにと自粛させられたりしていました。そのような中で米沢藩の上杉鷹山(1751年-1822年)は、「自助、共助、公助」を掲げて、感染したからといって見捨てないように努めていました。幕末にはシーボルトから学んだ緒方洪庵の適塾でのワクチン接種が始まっていました。また、福井藩の笠原良策は、天然痘から子どもの命を守るためにワクチン接種に献身的な働きにしたことは、吉村昭の小説「雪の花」に聡慧な文章で書かれています。

インフルエンザ予防ワクチンを鑑みる

　例年12月から3月頃まで流行する季節型インフルエンザウイルスは、主として上気道粘膜に吸着して侵入します。多くは高い発熱に伴って数日後に抗体産生などで治癒に向かいます。季節型インフルエンザは、スペインインフルエンザウイルスを起源とするA H1N1型、香港インフルエンザA H3N2型およびB型です。WHOは、世界中で毎年25万にから50万人が季節型インフルエンザで命が奪われていると推測しています。我が国の2018年度の季節型インフルエンザの死亡者は、3325人でした。
インフルエンザウイルスは、8個のRNA遺伝子をカプシドで包み込んだエンベロープをもつウイルスです。コロナウイルスもエンベロープを有するウイルスですから70%のアルコールや界面活性剤で不活化します。インフルエンザウイルスは、標的細胞に吸着して侵入するHA突起（HA抗原）と侵入した細胞で複製して満杯になった細胞から飛び出すためのNA突起（NA抗原）を持っています。A型のインフルエンザウイルスは、HA抗原とNA抗原を変異させて繰り返して襲来します。2003年アジア地域で発生したA型の高病原性トリインフルエンザウイルス（H5N1）型は、861名が感染して死亡率は極めて高く50%超えていました。2009年には、ブタ由来のA H1N1型がメキシコから始まり世界中で30万人を超える死者を出しました。2013年には、高病原性トリインフルエンザA H7N9型の感染者は1,568例で死亡率は高く40%でした。これらの高病原性ウイルスのHA突起は、上気道粘膜だけでなく、気管支、肺、肝臓、腸管などに吸着して侵入させるものです。本ウイルスに感染した臓器では、免疫応答が急激に高まり暴走状態に堕ちってしまいます。免疫は、生きた細胞内でしか増殖できないウイルスの感染細胞を死滅させてウイルス増殖を抑えようと応答します。免疫細胞がさまざまなサイトカインを大量に放出するサイトカインストームが起きます。放出されるサイトカインはウイルス感染細胞だけでなく多くの細胞を攻撃するため多臓器不全に陥ってしまいます。現在までのところ高病原性A型トリインフルエンザウイルスは、ニワトリからヒトへの感染報告だけです。2020年から全国各地で渡り鳥からニワトリに高病原性インフルエンザウイルス感染が発生し、生き残った全てが屠殺され消毒して埋葬されています。このA型の高病原性インフルエンザウイルスが変異してヒトからヒトに感染するようになると現在の新型コロナウイルスを凌ぐ未曾有のパンデミックが起きるとされています。
わが国のインフルエンザの感染予防ワクチンは、ウイルスを不活化したワクチンです。この3種ウイルス混合ワクチンの感染予防効果は50%から60%と言われています。インフルエンザ重篤化の予防効果は80%近いとされていますがその真偽を疑問視する人達もいます。

新型コロナウイルス感染予防不活化ワクチン

　新型コロナウイルス感染して回復した者には、高い割合で新型コロナウイルスに対する中和抗体が存在することが世界各地から報告され、ワクチン開発を後押ししてきました。新型コロナウイルスのスパイク蛋白やその合成ペプチド、組替えDNA技術で合成した蛋白などをワクチン抗原としたものも開発されています。DNAワクチンは、新型コロナウイルスのスパイク蛋白質遺伝子を自己増殖能のある大腸菌のプラスミドDNAに組み込んでスパイク蛋白質を発現させるものです。
中国やロシアの主流となっているのは、千葉大学の安村美博先生がアフリカミドリザル腎臓の上皮細胞から分離して確立したVero細胞などで増殖させたウイルスをホルマリン処理などで感染性を無くした不活化ワクチンです。不活化ワクチンは、感染防御抗体の産生をもたらしますが、ウイルス寄生細胞を攻撃してウイルスの増殖を停止させる細胞傷害性Ｔ細胞（キラーＴ細胞と言われていた）などの細胞性免疫を誘導することが出来ません。

新型コロナウイルス感染予防不活化ワクチンの概要。受精卵やVero細胞で増殖させたいウイルスをホルマリンなどで不活化したワクチンで、中和抗体産生をもたらす。

mRNAワクチン

　コロナウイルスは、カプシドに包まれたプラス鎖の1本のRNAだけのウイルスです。コロナウイルスの遺伝子RNAはそのままmRNAとしても働きます。米国ファイザ社とドイツのBioNTeckの共同開発した新型コロナウイルスmRNAワクチンは、スパイク蛋白質遺伝子RNAがそのままmRNAとなってリボソームに結びついてスパイク蛋白質を作る性質を応用した新型ワクチンです。mRNAは極めて変化が早いため、-70℃以下で保存し、速やかな接種が要求されます。
米国モデルナ社のmRNAワクチンは、スパイク蛋白質遺伝子を二重の脂質膜（リポム）に包み込んだ新型ワクチンです。リポソームに包み込む医薬品は、すでに実用化されています。モデルナ社のmRNAワクチンはmRNAの変化が緩やかであり通常の冷蔵庫でも保管できるワクチンです。

新型コロナウイルスmRNAワクチンの概要。mRNAワクチンは接種された部位の細胞内のリボソームに結びつきスパイク蛋白質を作リます。スパイク蛋白質抗原は、マクロファージなどに取り込まれて、マクロファージなどに認識されヘルパーＴ細胞（Th細胞）に抗原提示をします。Th細胞はサイトカインを放出してＢ細胞を形質細胞へと分化させて新型コロナウイルスの細胞への吸着を阻止する中和抗体の産生をもたらします。

ウイルスベクターワクチン

アストラゼネカ社がオックスフォード大学と共同開発したワクチンは、新型コロナウイルスRNAをアデノウイルスなど病原性の弱いウイルスに組み込んだウイルスベクターワクチンです。ウイルスベクターワクチンは、中和抗体の抗体産生だけでなくウイルス感染細胞を傷害する細胞傷害性Ｔ細胞も誘導します。このワクチン接種の副反応として血栓を形成したという報告があります。

新型コロナウイルス感染予防ウイルスベクターワクチンの概要。スパイク蛋白質RNA遺伝子を病原性の低いアデノウイルスに挿入し、生体内で合成されるスパイク蛋白質を認識するマクロファージなどの抗原提示細胞に認識され、その抗原情報をTh細胞に提示する。Th細胞は、Ｂ細胞を形質細胞へと分化させ中和抗体を産生させます。また、ウイルス感染細胞を攻撃する細胞傷害性Ｔ細胞を活性化させます。

治療に有効とされるモノクローナル抗体

　インフルエンザに対するアビガンやタミフルの治療効果は高い評価がなされています。一方、新型コロナウイルス治療薬として大村智先生のイベルメクチンなどが取り上げられていますが、決め手となる信頼の高いものがないように見受けられます。治療に使えるものとして、新型コロナウイルス感染者に対するモノクローナル抗体の受身免疫戦略があります。感染して回復したヒトの新型コロナウイルスのスパイク蛋白質に対する抗体産生細胞とinvitroで増殖を続けるミエローマ細胞の雑種細胞(ハイブリドーマ)を大量に培養して抗体を作らせるものです。モノクローナル抗体の受身免疫は、感染者で増殖を抑える治療効果が発揮されます。

新型コロナウイルスに対するモノクローナル抗体の概要。抗体産生細胞とミエローマ細胞のハイブリドーマに産生させたモノクローナル抗体は、中和抗体として作用するため感染者の治療に有効です。

２回のワクチン接種には意味がある

　ワクチンは複数回接種することによって高い抗体産生を導き、その働きを持続させる効果があります。１回目のワクチン接種によって速やかに作られるのが抗原結合部位を10組有するIgMですが、半減期はわずか５日ですから徐々に減っていきます。免疫担当細胞のメモリーは、抜群に良いものです。２回目のワクチン接種によって１回目の接種で記憶したメモリー細胞がＴ細胞やＢ細胞を活性化させIgG抗体を大量に産生させます。IgGは、抗原結合部位が２組ですが半減期が１ヶ月近いため、持続して働きます。
米国FDAで3例目の新型コロナウイルス感染予防ワクチンとして承認を受けたジョンソン・エンド・ジョンソン社が開発したワクチンは、1回接種で済むもので長期保存も可能であるとされていますが、私はワクチンの複数回接種は高い効果をもたらすでと考えています。

１回目および２回目ワクチン接種後の抗体産生。

完全に避けることのできないワクチンの副反応

　ワクチンは、生体にとって新たなる侵入抗原です。それを非自己と認識し排除に働く免疫応答は炎症反応としても発現します。接種部位では免疫担当細胞が様々なサイトカインを出し活発に働くため疼痛や発熱が起きても不思議ではありません。
高齢者向けの肺炎球菌ワクチンは、93種類ある肺炎球菌の中で肺炎を起こしやすいとされる23種類の莢膜多糖体を混ぜ合わせた「23価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン」です。免疫応答は、蛋白質の数種のアミノ酸を抗原決定基のエピトープとして認識して起きてきます。他方、多糖体に対して免疫はなかなか起きてきません。そのため、免疫担当細胞を集積させる非特異的免疫賦活剤であるアジュバント（adjuvantはラテン語の助けるに由来します）が使われます。私もこのワクチン接種を受けました。37.5℃の発熱があり接種を受けた腕がパンパンに腫れ上がってしまい、10日間ほど趣味の釣りなど無理でした。
ついでながら、高齢者の肺炎球菌感染予防ワクチン開発にあたられた大石和徳先生が長崎大学熱帯研究所におられた時に、私はマウス肺炎モデルの実験法を教えて頂きました。それらの動物実験結果などを含めて、高齢者肺炎予防には肺炎球菌ワクチン接種だけでなく口腔ケアが重要であることを大石先生らと発信し続けています。
健康な場合、血液中のIgG量は、9-10mg/mLです。喘息や花粉症などのアレルギー性抗体のIgE量は、IgG量の100万分に1にも満たないO.3ng/mL（0.34UA/mL）以下です。IgEの濃度が高い人ではワクチンに含まれる成分にIgEが反応して即時型アレルギー症状が現れることがあります。その症状の激しいのがアナフィラキシーです。そのため、過去にアナフィラキシー症状のあった場合には、新型コロナワクチン接種に細心の注意が喚起されています。私は喘息持ちですが、新型コロナワクチン接種を受けることに微塵の躊躇もない事を付記しておきます。

開発ワクチンは変異新型コロナウイルスに有効なのか

　新型コロナウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスに比べて変異する割合は低いがゼロではないと書きましたが、新型コロナウイルス感染因子であるスパイク蛋白質のアミノ酸配列に変異したウイルスが次々に出現しています。イギリス型と言われる変異N501Y型は、武漢型（野生株で従来型とされています）に比べて感染力が高まって2021年3月末現在イギリスではこれらの変異型感染が70%に達しています。国内でも、変異N501Y型の感染拡大が4月以降若い人を含めて急激に増えています。
また、感染力はN501Y型ほどではありませんが、E484K型の変異ウイルスは、ワクチン効果を低下させてしまう可能性が指摘されています。国内で始まっているファイザー社ワクチンは、変異ウイルスに対する感染防御効果が低いとの報告はありません。
スパイク蛋白質遺伝子に変異がある南アフリカ型と言われる変異型（501.V2）は、モノクローナル抗体の中和作用が低いとの発表やmRNAワクチンの感染予防効果は低いとの報告がありますが、重篤化予防効果があるとされています。
ブラジル発生した変異型（501Y.V3）も各国で感染が広がってきています。また、フィリピンやフランスでの変異ウイルスの発生が発表されています。
昨年11月ニューヨークで、南アフリカ型とブラジルの変異型と共通する特性を持つ変異型が出現しています。これらの変異ウイルスに対して開発されたワクチンに感染予防や重篤化を防ぐ効果があるという報告もありますが、未知な部分のある事は否定できません。
更なる新型コロナウイルス変異型出現を抑えるためにも、速やかにパンデミックを終息させることが最優先されます。「備えあれば憂いなし」の諺はワクチン開発に余念なく取り組めとの注意勧告と言えるでしょう。

わが国はワクチン後進国となった

　1970年代までわが国のワクチン開発や製造には瞠目できるものがあります。例えば、世界の4億人もが感染しているＢ型肝炎ウイルス（HBV）感染予防組換えDNAワクチンを世界に先駆けて開発してきました。この組換えDNA技術を駆使したワクチンは、HBVの肝臓細胞への吸着因子であるHBs遺伝子を大腸菌のプラスミドに組み込み増殖させ、次いでそのHBs遺伝子DNAを挿入した酵母細胞にHBs抗原を大量に作らせる最先端技術で作成した画期的なものです。酵母細胞に作らせた本HBV感染予防ワクチンは副反応もほとんどなく、わが国では生後２ヶ月後から無料で３回の定期接種がなされています。WHOは、全ての出生児にＢ型肝炎予防接種を推奨してきています。
わが国では毎日100人程度が肝臓がんで命を失っています。その約70%の人は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染が原因です。学生時代に親身に教えて頂き敬愛していた口腔外科の教授や私の親友達も若くして肝臓がんで亡くなっています。スタンダードプレコーションの概念もなく抜歯さえ手袋も使用していませんでした。私はＣ型肝炎ウイルス感染による肝臓がんの発症であったと信じています。わが国の高齢者のＣ型肝炎ウイルスの多くの保菌者（キャリアー）は、ワクチン接種の注射器の使い廻しが大きな原因とされています。一時期TVで「ウイルス性肝炎は治る病気です」とのコマーシャルが流れていました。ところが、日本人のＣ型肝炎ウイルス保菌者の約70%は、インターフェロン療法が奏効しにくいHCV1b型です。インターフェロンとリバビリンやテラプレビルなどの併用療法での治癒率は、50%程度とされています。HCV感染予防ワクチン開発研究がなされていますが、速い実用化を願ってやみません。

Ｂ型肝炎ウイルスのHBs抗原遺伝子を大腸菌のプラスミドに組み込み込んで増やし、次いでそのDNAを酵母に挿入してHBsを発現させた組み換えDNAワクチンの概要。

　ところが、国産の新型コロナウイルス感染予防ワクチンの実用化は後れをとってしまいました。その背景には基礎研究に研究費が乏しく、研究者の育成も充分でないことがあります。数多い感染予防ワクチンがある中でわが国のワクチンの開発と製造の予算は、購入予定の2隻のイージス艦の4分の1、F35の100機購入額の10分の1程度でした。そして、ワクチン後進国とさえ言われています。今回の新型コロナウイルスのパンデミックは、経済最優先に隠されて国民の健康を守る政策が充分でなかった事を如実に示しています。

人類の最大の敵はウイルスです

　今回の新型コロナウイルスのパンデミックで海外からのワクチン購入費やワクチン開発費などに数倍の予算を急遽増やしました。愛読する本の執筆者磯田道史は、2020年9月に文春新書に「感染症の日本史」を上梓しています。人類の敵は人類でなくウイルスが最大の敵であると明言し、いつ起きるかもしれない新たなウイルスの襲来に備えてワクチンの開発と備蓄に万全の体制を整えるべきであることを歴史が教えていると書いています。余談ですが、磯田道史は水道橋校舎竣工記念講演で彼の５代前の磯田軍兵衛由道が自分の甥である高山紀齋に儒学を教え慶應大学で学び英語力をつけて米国留学を勧めたと話しています。その講演内容は、歯科学報、115:361-375, 2015に掲載され、2017年の中公新書「日本史の内幕」にも書いています。
ワクチン接種によってアフターコロナのイノベーションが始まることに期待が膨らんでいます。そして、私たち同窓は歯科医療と口腔ケアによる健康ライフは自然免疫の守護神であり健康長寿の基盤であるという普遍的価値観をより大切にして立ち向かいましょう。

(令和3年4月16日)

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